3044am永利集团

  • cover_image

    T细胞表面共刺激受体CD28的免疫调节肽——Reltecimod

    3044am永利集团 3044am永利集团
    2022年05月18日 01:36




    摘要

    坏死性软组织感染 (NSTI) 是一种罕见的、危及生命的疾病，包括坏死性筋膜炎(肌肉、血管和神经周围的结缔组织)、肌炎(肌肉的炎症)和蜂窝组织炎，其感染的临床特征是严重和突然的组织破坏，全身毒性反应和高死亡率。感染部位可迅速传播，往往需要频繁、快速的手术干预来清除死亡和感染组织，以阻止进一步发展，严重时甚至需要截肢。目前还没有专门针对NSTI的治疗方法。临床研究发现，CD28拮抗剂药物能够通过抑制T细胞的增值、活化以及阻断相关信号的传递等方式使机体达到免疫耐受的效果。同时可调节共刺激反应，以提高身体抗感染的能力。Reltecimod（瑞替莫德）是一种调节免疫反应以降低发病率和死亡率风险的肽，以CD28二聚体为靶点，调节共刺激反应，以提高身体抗感染的能力。如果Reltecimod获得批准，将成为第一个治疗NSTI患者疑似的器官功能障碍或衰竭的药物。Reltecimod的临床研究中未发现与药物相关的不良事件，可作为有希望的、用于调节NSTI后炎症的新药物。但 mITT人群没有观察到显著差异，需要持续对其关注。


    作者
    3044am永利集团





    正文





    一、坏死性软组织感染介绍




    坏死性软组织感染（necrotizing soft tissue infections，NSTI），通常由需氧菌和厌氧菌混合感染引起皮下组织坏死，常累及筋膜。感染好发于四肢和会阴。受累组织红、肿、热，类似重症蜂窝织炎。疼痛比临床表现严重。手术探查过程中，可见灰色渗出物，浅筋膜易碎，无脓液。若不及时治疗，受累区会发展成坏疽。患者多病情危急。通过病史和查体可诊断，若有危重感染的证据更加支持诊断。治疗包括应用抗生素和外科清创。若未及时积极治疗，预后差[1]。

    I 型 NSTI  通常累及躯干和会阴，是由多种微生物感染引起的，通常包括A组链球菌（如化脓性链球菌）或需氧菌和厌氧菌（如拟杆菌属 ）混合感染引起的感染性疾病。这些微生物通常从邻近的溃疡、感染或创伤处侵入皮下组织。链球菌能通过血液循环从较远的感染部位到达患处皮下组织。发生于会阴部的坏死性皮下组织感染（也称Fournier坏疽）常继发于近期手术、直肠周围脓肿、尿道旁腺感染、由于腹部脏器穿孔引起的腹膜后感染。糖尿病是I型 NSTI的高危因素。I型感染通常会在软组织中产生气体，其表现类似于气性坏疽（梭菌性肌坏死）.

    II 型 NSTI  最常由A组β-溶血性链球菌引起；葡萄球菌是第二常见的病原菌。患者往往较年轻且既往健康，但可能有静脉药物使用史，创伤史或近期手术史。感染可导致局部快速扩散和全身并发症如中毒性休克。
    III 型 NSTI  通常与在温暖的沿海地区持续的水源感染有关。Vibrio vulnificus 是通常的病原体。III型感染与II型感染具有临床相似性，可发展迅速。








    二、CD28靶点机制




    CD28分子是一种由链间二硫键相连的、以同源二聚体形式存在于T细胞表面的糖蛋白，有202个氨基酸残基。成熟的CD28分为胞外区、跨膜区、胞浆区，其中胞外区具有单个V样区（配体结合必须），胞浆区包括供SH2和SH3结合区域（信号转导必须）。
    CD28表达于95%的CD4+T细胞和50%的CD8+T细胞表面，为组成性表达，存在于人、猿、小鼠、大鼠及禽类淋巴细胞表面。

    T细胞活化需要双信号系统的参与，除MHC/抗原肽-TCR提供第一信号，还必需共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化：CD28（活化受体）、ICOS（活化受体）、CTLA-4（抑制性受体）、B7-1和B7-2（CD28家族配体分子)、PD-1（抑制性受体）。

    主要作用：促进T细胞的活化、增殖与分化；诱导T细胞表面IL-2受体上调，增加IL-2mRNA转录，促进细胞因子分泌；调节并维持适量的、有功能的T细胞存活，保证特异的免疫应答；调节Fas/FasL介导的激活T细胞凋亡途径；通过参与负调控因子CTLA-4的表达和功能来调控T细胞的激活。
    CD28靶点在研药物[2]

    CD28靶点在研多肽药物

    Highest Phase
    Name
    Condition
    Organization

    Pre-Registered
    Reltecimod
    CD28拮抗剂
    坏死性软组织感染
    腹腔脓毒症-Ⅱ
    急性肾损伤-Preclinical
    Atox Bio
    Phase I
    ALPN-202
    PD-L1/CTLA-4 antagonist
    CD28(TP44)Agonists
    淋巴瘤
    实体瘤
    Alpine Immune Sciences
    Phase I
    ALPN-101
    ICOS/CD28 antagonist
    移植物抗宿主病
    全身性红斑狼疮-Clinical
    炎症性肠病-Preclinical
    Alpine Immune Sciences
    Phase I
    FPT-155
    CD80 fusion protein
    实体瘤
    Five Prime Therapeutics





    三、Reltecimod 介绍



    Reltecimod（瑞替莫德）是一种调节免疫反应以降低发病率和死亡率风险的肽。它以CD28二聚体为靶点，调节共刺激反应，以提高身体对抗感染的能力。该候选药物已获得FDA和EMA的孤儿药地位，以及快速通道称号。
    Reltecimod信息卡
    研发代码
    AB-103；p2TA
    作用机制
    Drugs Targeting Cytokine Receptors
    靶点
    CD28
    适应症
    坏死性软组织感染(Pre-Registered)
    腹腔脓毒症(Phase Ⅱ)
    急性肾损伤(Preclinical)
    研发公司
    Atox Bio (Originator)

    Reltecimod 临床前研究数据:
    • AB103 Attenuates the LPS Response in Human PBMCs
    0.1 µg/mL LPS alone (○) or in the presence of 0.1 (▴), 1 (♦), or 10 µg/mL (▪) of AB103 added 10 minutes prior to stimulation with LPS

    • AB103增加大肠杆菌腹膜炎BALB小鼠存活率的能力以及单剂量AB103可提高CLP模型动物的存活率
     

    • AB103促进CLP动物血液(A)、腹膜(B)和组织(肝[C]和肾[D])中的细菌清除

    • AB103可以保护小鼠免受SPEA中毒和GAS的致命感染
     


    • AB103减轻感染部位的细菌负荷





    结论




    AB103不针对病原体，而是调节宿主免疫反应，使其活性不具有病原体特异性。因此，这种肽可用于治疗具有大量炎症成分的各种来源的感染

    目前，Reltecimod作为T 细胞表面共刺激受体 CD28 的免疫调节肽，其所有临床前实验数据均显示出对坏死性软组织感染具有明显的抑制作用，基于这些完整的实验数据，推进体外和体内的相关生物评价，我们相信很快就能为坏死性软组织感染提供针对性更强、效果更好的治疗方案。


    1. https://www.msdmanuals.cn/professional/dermatologic-disorders/bacterial-skin-infections/necrotizing-soft-tissue-infection

    2. https://www.acrobiosystems.cn/letterlist-195.html




    3044am永利集团简介:

    成都3044am永利集团生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。


    团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，并对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。


    公司致力于多肽、类肽方向的创新及仿制药的研究，为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。


    多肽药物创新研发平台

    搭建基于分子动力学模拟的多肽特色分子库，实现蛋白或细胞水平的功能活性筛选；

    建立“智能对接+精准建库+功能筛选”的分子发现体系，实现高通量筛选；

    形成多肽药物产业化各阶段的核心技术集群。


    特殊制剂创新研发平台

    采用新型制剂技术，着力于特殊注射剂品种的研发与产业化；

    利用药物控释技术，提高药物生物利用度，推动多肽创新及改良新药的研发与产业化。


    仿制药一站式综合服务平台

    建立特色的“五四”药物研发全流程质量管理体系，实现项目全生命周期管理；

    通过矩阵式管理模式，优化内外资源，整合技术优势，优质、高效的保障项目获得上市许可。


    商务对接人：黄波13880384250（成都） 张金凤 15801496214（北京）

    联系地址：成都市双流区天府国际生物城凤凰路618号6栋附103号（成都）

    北京市昌平区科技园区双营西路79号院7&29&30号楼（北京）





    END


    继续滑动看下一个
    3044am永利集团
    向上滑动看下一个